Tumor nekrózis faktor

Tumornekrózis-faktor (TNF): a TNF meghatározása; TNF érték; kezelés anti-TNF gyógyszerekkel; biztonsági megtérülés a nagyobb hatékonyság érdekében

A daganatos nekrózis faktor (TNF) - (TNF-alfa vagy kachektin) egy nem glikozilezett protein. A TNF neve tumorellenes aktivitásából származik.

Hatások:

• A TNF-et aktivált makrofágok szintetizálják, és citotoxikus, immunmoduláló és gyulladásgátló hatásokkal rendelkezik.
• A TNF részt vesz az antivirális, daganatellenes és transzplantációs immunitásban.
• Néhány daganat esetében a TNF citosztatikus és citolitikus hatással rendelkezik.
• A TNF stimulálja a makrofágokat.
• Magas koncentrációban a TNF képes károsítani az endotél sejteket és növelni a mikrovaszkuláris permeabilitást, aktiválni a hemosztázis rendszert és a komplementet, majd a neutrofilek felhalmozódása és az intravaszkuláris mikrotrombusz képződése (DIC szindróma).
• A TNF befolyásolja a lipid anyagcserét, a véralvadást, az inzulinérzékenységet és az endotél egészségét, valamint számos egyéb funkciót.
• A TNF elnyomja a tumorsejtek növekedését és szabályozza számos anyagcserét, valamint a fertőző ágensekkel szembeni immunválasz aktivitását, ami megakadályozza az anti-TNF gyógyszerek ellenőrizetlen használatát, és kérdést vet fel azok biztonságosságával kapcsolatban.

Melyek a TNF tumorellenes hatásmechanizmusai:

• A TNF célzó hatással van a rosszindulatú sejtekre a TNF receptorokon keresztül, provokálva a programozott sejthalált vagy elnyomva az osztódási folyamatot; serkenti az antigének termelését az érintett sejtben;
• serkenti a "vérzéses" tumor nekrózist (rákos sejtek halála).
• az angiogenezis blokkolása - a daganatok növekedésének elnyomása, a daganatok károsodása az egészséges erek károsítása nélkül.

A TNF tumorellenes hatásának jellemzői:

• A TNF nem érinti az összes tumorsejtet; a citotoxikus hatásra rezisztens sejtek maguk endogén TNF-et és aktív nukleáris transzkripciós faktort, NF-kB-t termelnek.
• számos sejt mutat TNF dózisfüggő hatását, a TNF citokinek és az IFN-gamma együttes használata sok esetben sokkal kifejezettebb hatást eredményez, mint ha ezen gyógyszerek egyikével kezelik
• A TNF a kemoterápiával szemben rezisztens tumorsejtekre hat, és a kemoterápiával kombinált TNF-alapú terápia hatékonyan elpusztítja az érintett sejteket.

Diagnostics:

Mennyire fontos a TNF funkció az emberi testben?

A TNF fontos szerepet játszik az emberi test immunológiai védelmében a fertőzések ellen és a tumornövekedés szabályozásában. Az anti-TNF antitestekkel (Infliximab - Remicade és Adalimumab - Humira) kezelt 3500 beteg adatai alapján a tanulmány kimutatta, hogy a TNF gátlása ezekben a betegekben kétszeresére növeli a súlyos fertőzések kialakulását és 3,3-szorosa a daganat növekedését..

A TNF befolyásolásának következő mechanizmusait különböztetjük meg:

1. Citotoxikus hatás mind a tumorsejtekre, mind a vírusok által érintett sejtekre.
2. Ösztönzi más hatóanyagok - leukotriének, prosztaglandinok, tromboxán - képződését.
3. Immunmoduláló és gyulladásgátló hatással rendelkezik (amikor a makrofágok és a neutrofilek aktiválódnak).
4. Megnövelt membrán permeabilitás.
5. Fokozott inzulinrezisztencia (olyan hatás, amely hiperglikémia kialakulásához vezet, valószínűleg az inzulinreceptor tirozin-kináz aktivitásának gátlása, valamint a lipolízis stimulálása és a szabad zsírsavak koncentrációjának növekedése miatt).
6. Az érrendszeri endotélium károsodása és fokozott kapillárispermeabilitása.
7. A hemosztázis rendszer aktiválása.

A TNF-meghatározás értéke:

A TNF fontos szerepet játszik a különféle patológiák patogenezisében és a kezelés megválasztásában: szeptikus sokk, autoimmun betegségek (rheumatoid arthritis), endometriosis, ischaemiás agykárosodás, sclerosis multiplex, AIDS-es betegek demenciája, akut pancreatitis, neuropathiák, alkoholos májkárosodások és transzplantációs kilökődés. A TNF a máj parenhéma károsodásának egyik fontos markere, és más citokinekkel együtt diagnosztikai és prognosztikai értéket mutat a hepatitis C kezelésében..

Az emelkedett TNF szint a vérben súlyos krónikus szívelégtelenségre utal. A hörgőasztma súlyosbodása szintén társul a fokozott TNF-termeléshez.

Javallatok analízis felírására a TNF szintjének meghatározására:

• Mélyreható tanulmány az immunrendszerről súlyos akut, krónikus, fertőző és autoimmun betegségek esetén.
• Oncology.
• Súlyos mechanikai sérülések és égési sérülések.
• Az agy és a szív erek atheroszklerotikus elváltozásai.
• Rheumatoid arthritis és kollagenozis.
• Krónikus tüdő patológia.

Gyulladásos CD4 T-sejt aktivitás

Néhány baktérium (tuberkulózis, lepra, pestis okozói) esetében a makrofágok az "élőhely". A fagocitózis eredményeként a fagolizoszómákban begyűjtött kórokozók védettek lesznek mind az ellenanyagok, mind a citotoxikus T-limfociták ellen..

Azáltal, hogy elnyomják a lizoszomális enzimek aktivitását, ezek a baktériumok aktívan szaporodnak a sejt belsejében, és így válnak az akut fertőző folyamat okozójává. Nem véletlen, hogy a példákban említett betegségeket különösen veszélyes fertőzésnek sorolják be..

Ebben a meglehetősen nehéz helyzetben a testben vannak olyan erők, amelyek megakadályozzák a kórokozók terjedését, és elsősorban a gyulladás CD4 T-sejtjeivel kapcsolatosak.

Az ilyen típusú limfociták részvétele az immunválasz szervezésében a makrofágok aktiválásával valósul meg. Az aktivált makrofágok nemcsak megbirkóznak az intracelluláris kórokozókkal, hanem bizonyos esetekben további tulajdonságokat szereznek, amelyek nem kapcsolódnak az antibakteriális hatáshoz, például a rákos sejtek elpusztításának képességét.

Két jelre van szükség a makrofágok aktiválásához

Ezek közül az első a gamma-interferon (IF-gamma). Ez a legjellemzőbb citokin, amelyet a gyulladásos CD4 T-sejtek termesztnek. A Helper T-sejtek nem választják el ezt a citokint, és nem képesek a makrofágok aktiválására a szokásos módon.

A makrofágok aktiválásának második jelét a felszíni TNF-alfa jelenti, amely expresszióra indukálódik, miután a T-sejtek felismerik az immunogén gyulladását a makrofág membránon. A TNF-alfa antitestek megszakítják a második jelet.

A citotoxikus T-sejtek azonnal aktiválódnak az antigén felismerése után, felismerve a molekuláris készülék potenciális készségét a célsejtek elpusztítására az apoptózis vagy nekrózis folyamatán keresztül. Ezzel szemben a gyulladásos CD4 T-sejtek, miután felismerték az antigént a makrofágok felületén, órákat töltenek a makrofágokat aktiváló de novo mediátorok szintetizálásával. Az újonnan szintetizált citokinek, amelyek a mikrotüvegekben összegyűltek, behatolnak a makrofágokba a T-sejtekkel való érintkezés helyén. Ez a közvetlen út, mint a citotoxikus T-limfociták esetében, a leggazdaságosabb és funkcionálisan igazolható, mivel nem érinti a szomszédos, nem fertőzött sejteket..

A gyulladásos T-sejtekkel való érintkezés által aktivált makrofágokban és az IF-gamma szekréciójának eredményeként számos biokémiai változás megindul, amelyek ezeknek a sejteknek erős antibakteriális tulajdonságokat biztosítanak.

A makrofágoknak a gyulladás T-sejtjeivel való kölcsönhatásának körülményei között megfigyelhető a baktériumok és a lizoszómák által megtámadott fagoszómák hatékonyabb fúziója - az intracelluláris kórokozókat elpusztító proteolitikus enzimek tartói. A fagocitózis folyamatát úgynevezett oxigénrobbanás kíséri - baktériumölő hatású oxigéngyökök és nitrogén-oxid képződése.

A TNF-alfa és IF-gamma együttes stimulációja esetén ez a folyamat sokkal aktívabb. Ezen túlmenően az aktivált makrofágok javítják az MHC II. Osztályú molekulák és a TNF-alfa receptor expresszióját, ami további naiv T-sejtek toborzásához vezet. Az események e komplexe meglehetősen erős akadályt jelent az intracelluláris kórokozók ellen.

A makrofágokkal kölcsönhatásba lépő gyulladásos T-sejtek nemcsak elősegítik az intramakrofágok biokémiai folyamatait, hanem maguk is aktiválódnak és az antigén többoldalú immunválaszának szervezői..

A kórokozók szaporodása által kiváltott fertőző folyamat két erő - maguk a kórokozó és a gazdaszervezet immunrendszere - közötti küzdelmet tükrözi. Például a Yersenia pestis pestis patogén képes indukálni az erősen polimerizált I protein szintézisét, amely savas pH-n kezdődik a sejtfalon expresszálódni..

A TNF-ellenes kezelést valóban megnövekedett a súlyos fertőző folyamatok kialakulásának kockázata??

A TNF-gátlók biztonságosságának megvitatásakor a vita fő témája a fertőzések, köztük a tuberkulózis fokozott kockázata. Az anti-TNF-terápia korábbi tanulmányai nem mutatták ki a súlyos fertőzések előfordulásának szignifikáns növekedését, bár bizonyítékok találtak arra, hogy erre a lehetőségre utalnak. A német biológiai nyilvántartásból származó adatok elemzése a súlyos fertőzések kockázatának kétszeresére növekedett. A későbbi tanulmányokban a kockázat mértékének időbeli függése is fennmaradt. Ennek a függőségnek az egyik lehetséges magyarázata az a feltételezés, hogy a kockázat mértéke a glükokortikoidok dózisának csökkentése az anti-TNF gyógyszerek hatékonyságával, a betegség súlyosságának csökkenése, valamint az érzékeny betegek számának csökkenése (a magas kockázatú csoportba tartozó betegekben fertőzések fordultak elő) korai, a kezelés elején, amelynek eredményeként abbahagyták a kezelést, amelynek következtében a kezelést csak alacsony fertőzési kockázatú betegek csoportjában folytatták).

Grijalva et al. a fertőzések abszolút előfordulási gyakorisága a betegek összehasonlító csoportjában sokkal magasabb volt, mint a rheumatoid arthritis lefolyását módosító gyógyszereket kapó betegekkel végzett egyéb vizsgálatokban.

Ellenjavallatok:
Az anti-TNF terápiát nem szabad felírni a fogyatékossággal élő betegekre, valamint a fertőző betegségben szenvedőkre. mindkét esetben magas a fertőzés kockázata.

A TNF tumorellenes hatását fokozza a TNF és az IFN-gamma kombinációja

A konstruált fúziós fehérje α-daganatos nekrózis faktor-tymosin-a1 (TNF-T) erős immunstimuláló hatással rendelkezik. A tumorsejtekre gyakorolt ​​hatás spektruma és aktivitása szempontjából a TNF-T nem alacsonyabb, és egyes tumorokban jobb, mint a humán TNF. Ugyanakkor a TNF-T teljes toxicitása 100-szor alacsonyabb, mint a TNF, amit az N.N.-nél végzett klinikai vizsgálatok igazolnak. N.N.Blokhin (Moszkva) és N.N. N. Petrova (Szentpétervár). A klinikában a világon először megerősítették, hogy a-a-timoszin hozzáadása a TNF-hez csökkentette általános toxicitását és új tulajdonságokat adott neki.

A daganat nekrózis faktor-alfa

Alfa-daganatos nekrózis faktor a zsírszövetben [szerkesztés | kód szerkesztése]

A tumor nekrózis-alfa faktor (TNF-α) egy peptid, amely hatásait az I. és II. Típusú alfa-daganatos nekrózis faktor oldódó receptorain keresztül gyakorolja. A zsírszövetben a faktort mind az adipociták, mind a preadipociták kifejezik.

Számos tanulmány szerint a szekréciója nem függ a zsírszövetek topográfiai tulajdonságaitól, bár ugyanakkor vannak olyan vizsgálatok is, amelyek a tumor nekrózis faktor-TNF-α domináns szekréciójára utalnak, akár a zsigeri, akár a szubkután zsírszövetekben..

A TNF-α hatása az I. és II. Típusú oldható receptorokkal, valamint a membránreceptorokkal való kölcsönhatás révén jelentkezik. Ezeket a receptorokat megkülönböztetik a sejtekben és szövetekben való eloszlás, valamint az expresszió, amelyet különféle mechanizmusok szabályoznak..

A különféle típusú TNF-α receptorok kölcsönhatását és jelentőségét eddig nem tudták pontosan meghatározni. Feltételezzük, hogy mindkét oldható receptor neutralizálja egy olyan tényezőt, amely nem közvetlenül kapcsolódik a membránreceptorokhoz.

Amint az in vitro megmutatta, az oldható receptorok megkötik a TNF-α-t és gátolják annak biológiai aktivitását azáltal, hogy versenybe lépnek a membránhoz kötött TNF-α receptorokkal. Jelentések vannak arról, hogy az oldható receptorok hozzájárulnak a peptid stabilizálásához. Ami a membrán-asszociált faktor receptorokat illeti, feltételezzük, hogy ezek szükségesek a TNF-α hatásainak megvalósításához, és fontosak a TNF-α-mediált inzulinrezisztencia kialakulásában és különböző mechanizmusokon keresztül. Az oldódó és a membránreceptorok viszonylagos hozzájárulása a TNF-α hatások megvalósulásához és kölcsönhatásuk mechanizmusa azonban továbbra sem tisztázott. Az adipociták mindkét típusú TNF-a receptorokat expresszálják.

A TNF-α hatása. A TNF-α tartalma az általános keringésben alacsonyabb, mint a zsírszövetben mért koncentrációja, ami a TNF-α auto- és paracrin, nem pedig endokrin tulajdonságait jelzi.

A zsírszövetben a TNF-α befolyásolja az adipociták differenciálódását, gátló hatást gyakorolva az adipogenezisben és a lipogenezisben részt vevő transzkripciós faktorok expressziójára. Feltételezzük azt is, hogy a TNF-α befolyásolhatja a pre- és adipociták apoptózisát.

Úgy gondolják, hogy a TNF-α elsősorban auto- és paracrin hatásokkal rendelkezik, és nagy jelentőséggel bír az inzulinrezisztencia kialakulása szempontjából, főleg a zsírszövetben. Ennek hatására csökken az inzulin receptor tirozinkináz aktivitása, növekszik az 1 inzulin receptor szubsztrátjának szerin foszforilációja; a GLUT-4 expressziója zsírszövetekben és izomszövetekben csökken. A hormon-érzékeny lipáz adipocitákban történő aktiválásával a TNF-α serkenti a lipolízist és gátolja a lipoprotein lipáz aktivitását. Az adipociták lipolízisének befolyásolásával ez a citokin hozzájárulhat az inzulinrezisztencia kialakulásához..

A TNF-α megváltoztatja számos adipocita-szekretált faktor, például adiponektin, interleukin-6 (IL-6), leptin és plazminogén aktivátor-inhibitor-1 (PAI-1) expresszióját..

A májban a TNF-α elnyomja a glükóz felszívódásában és metabolizmusában, a zsírsavak oxidációjában részt vevő gének expresszióját; növeli a koleszterin és zsírsavak de novo szintézisében részt vevő gének expresszióját.

A TNF-α közvetlenül gátolja a pajzsmirigyhormonok szekrécióját és a pajzsmirigy deiodináz aktivitását. A TNF-α expresszió növekszik az elhízásban és pozitívan korrelál a zsírszövet tömegével és az inzulinrezisztenciával.

Alfa-daganatos nekrózis faktor

Wikimedia Alapítvány. 2010.

Nézze meg, mi a "tumor nekrózis faktor" más szótárakban:

tumor nekrózis faktor - Egy olyan sejttípus által termelt citokin, amely tumorsejtek lízisét okozza, és összekapcsolódik a betegség elleni küzdelemben részt vevő gének expressziójával [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Biotechnológiai témák EN… műszaki fordítói útmutató

Tervezet: tumor nekrózis faktor - Fájl: TNFa Crystal Structure.rsh.png A tumor nekrózis faktor (TNF) az egyik fő gyulladáscsökkentő citokin, a TNF szupercsalád (TNF szupercsalád) fő képviselője. A daganatos nekrózis faktor fő funkciói...... Wikipedia

Csontdaganatok, metasztatikus - méz. Különböző daganatok csontok áttétei sokkal gyakrabban fordulnak elő, mint az elsődleges csonttumorok. Leggyakrabban az emlő, a tüdő, a prosztata, a húgyhólyag, a pajzsmirigy és a vesék karcinómái áttörnek a csontról. 80%...... Betegségek kézikönyve

TUMOROK - TUMOROK. Tartalom: I. Az O. eloszlása ​​az állatvilágban.....44 6 II. Statisztika 0,44 7 III. Strukturális és fnkts. jellegzetes. 449 IV. Patogenezis és etiológia. 469 V. Besorolás és nómenklatúra. 478 VІ...... nagyszerű orvosi enciklopédia

TNF - TNF szerkezet Tumornekrózis-tényező Jelmagyarázat Szimbólum (ok)... Wikipedia

Phagocyte - Mick... Wikipedia

William Coley rák elleni oltása - William Coley rák elleni oltása a Streptococcus pyogenes A csoport és a Serratia marcescens baktériumokon alapuló oltás, amelyet a 19. század végén William Coley amerikai onkológus sebész hozott létre [en] (1862, 1936) emberek kezelésére...... Wikipedia

Krónikus obstruktív tüdőbetegség - A tüdőszövet sematikus ábrázolása az egészségben és a COPD ICD 10-ben... Wikipedia

Terápiás angiogenezis - A terápiás angiogenezis (más néven biológiai tolatás) kifejezés az új erek kialakulásának stimulálásának taktikáját írja le, hogy kezeljék vagy megelőzzék az e funkció csökkenése által jellemzett kóros állapotokat.... Wikipedia

COPD - krónikus obstruktív tüdőbetegség A tüdőszövet sematikus ábrázolása normál körülmények között és a COPD ICD 10 J44-ben. ICD 9... Wikipedia

Tumor-nekrózis faktor (TNF): szerepe a testben, meghatározás a vérben, gyógyszer formájában történő alkalmazás

A tumor nekrózis faktor (TNF) egy extracelluláris protein, amely gyakorlatilag hiányzik az egészséges ember vérében. Ezt az anyagot aktívan termelődik a patológia - gyulladás, autoimmunizáció, daganatok.

A modern irodalomban megtalálható TNF és TNF-alfa jelölés. Ez utóbbi név elavultnak tekinthető, de egyes szerzők továbbra is használják. Az alfa-TNF mellett van egy másik formája - béta, amelyet limfociták képeznek, de sokkal lassabban, mint az első - több nap alatt.

A TNF-t a vérsejtek - makrofágok, monociták, limfociták, valamint az erek endoteliális bélése termelik. Amikor idegen protein-antigén (mikroorganizmus, toxinja, daganat növekedési termékei) kerül a testbe, a TNF az első 2-3 órán belül éri el a maximális koncentrációját.

A daganatos nekrózis faktor nem károsítja az egészséges sejteket, de erős tumorellenes hatással rendelkezik. E fehérje ilyen hatását először egerekkel végzett kísérletekkel bizonyították, amelyekben a daganatok regresszióját figyelték meg. Ebben a tekintetben a fehérje megkapta a nevét. Későbbi tanulmányok kimutatták, hogy a TNF szerepe nem korlátozódik a tumorsejtek lízisére, hatása sokrétű, nemcsak a patológiás reakciókban vesz részt, hanem az egészséges test számára is szükséges. Ugyanakkor ennek a fehérjének minden funkciója és valódi esszenciája még mindig sok kérdést felvet..

A TNF fő szerepe a gyulladásos és immunválaszokban való részvétel. Ez a két folyamat szorosan kapcsolódik egymáshoz, és nem különböztethető meg egymástól. Az immunválasz és a gyulladás kialakulásának minden szakaszában a daganatos nekrózis faktor az egyik fő szabályozó protein. A daganatokban a citokinek által "ellenőrzött" gyulladásos és immunfolyamatok is aktívan előfordulnak..

A TNF fő biológiai hatásai:

• Részvétel immunreakciókban;
• Gyulladás szabályozása;
• Hatás a vérképződés folyamatára;
• Citotoxikus hatás;
• Rendszerközi hatás.

Amikor a mikrobák, vírusok, idegen proteinek belépnek a testbe, aktiválódik az immunitás. A TNF elősegíti a T- és B-limfociták számának növekedését, a neutrofilek mozgását a gyulladás fókuszába, a neutrofilek, limfociták, makrofágok "tapadását" az erek belső bélésébe a gyulladás helyén. A vaszkuláris permeabilitás növekedése a gyulladásos reakció kialakulásának övezetében szintén a TNF hatása..

A tumor nekrózis faktor (TNF) hatása a test sejteire

A daganatos nekrózis faktor befolyásolja a vérképzést. Gátolja a vörösvértestek, limfociták és a fehérvérsejtek szaporodását, de ha a vérképzést valamilyen okból elnyomják, akkor a TNF stimulálja azt. Számos aktív protein, citokin, védőhatással rendelkezik a sugárzás ellen. A TNF-nek is vannak ezek a hatások..

A daganatos nekrózis faktor nem csak a vérben, a vizeletben, hanem a cerebrospinális folyadékban is kimutatható, ami jelzi annak rendszerközi hatását. Ez a protein szabályozza az idegrendszer és az endokrin rendszer működését. A TNF béta-formájának túlnyomórészt helyi hatása van, és a citokin alfa-formája tartozik a test immunitásának, gyulladásának és az anyagcserének szisztémás megnyilvánulásainak..

A TNF egyik legfontosabb hatását citotoxikusnak tekintik, azaz a sejtek pusztulását, amely a daganatok kialakulása során teljes mértékben megnyilvánul. A TNF a tumorsejtekre hat, és a szabad gyökök, a reaktív oxigén fajok és a salétrom-oxid felszabadulása miatt elpusztítja őket. Mivel az egyetlen rákos sejt az élet bármely szakaszában kialakul, a TNF az egészséges emberek számára is szükséges az időben történő és gyors semlegesítésükhöz..

A szervek és szövetek transzplantációját idegen antigének a testbe helyezése kíséri, még akkor is, ha a szerv a legmegfelelőbb egy adott antigénkészlet szempontjából. A transzplantációt gyakran a helyi gyulladásos reakciók aktiválása kíséri, amelyek szintén a TNF hatására alapulnak. Bármely idegen protein stimulálja az immunválaszt, és az átültetett szövetek sem kivétel.

Az átültetés után a vérszérum citokin-tartalmának növekedése észlelhető, amely közvetetten utalhat a kilökődés reakciójára. Ez a tény a gyógyszerek - a TNF elleni antitestek - használatának kutatásán alapul, amelyek képesek gátolni az átültetett szövetek kilökődését..

A magas TNF-koncentrációk negatív hatása súlyos sokkban nyúlik meg, a szeptikus állapotok hátterében. Ennek a citokinnek a termelése különösen kifejeződik baktériumokkal való fertőzés során, amikor az immunitás éles elnyomását szív-, vese- és májelégtelenséggel kombinálják, ami a betegek halálához vezet.

A TNF képes lebontani a zsírt és deaktiválni a lipid tárolásában részt vevő enzimet. A citokin nagy koncentrációja kimerülést (cachexia) idéz elő, ezért kachektinnek is hívják. Ezek a folyamatok hosszú távú fertőző betegségben szenvedő betegeknél rák cachexia-t és pazarlást okoznak..

A tumorsejtek mellett a TNF elpusztítja a vírusok, paraziták és gombák által érintett sejteket is. Hatása, más gyulladást elősegítő fehérjékkel együtt, növeli a testhőmérsékletet és a mikrocirkuláció helyi zavarát..

A leírt tulajdonságok mellett a TNF reparatív funkciót is betölt. A gyulladás fókuszában lévő károsodás és az aktív immunválasz után a gyógyulási folyamatok fokozódnak. A TNF aktiválja a vér koagulációs rendszert, melynek következtében a gyulladásos zónát a mikrovaszkuláció határolja. A mikrotrombiák megakadályozzák a fertőzés további terjedését. A fibroblast sejtek aktiválása és a kollagén rostok szintézise elősegíti a lézió gyógyulását.

A TNF szint és annak meghatározása

A TNF-szintek laboratóriumi kutatása nem gyakran alkalmazott teszt, de ez a mutató nagyon fontos bizonyos típusú patológiáknál. A TNF meghatározása akkor jelenik meg, ha:

1. Gyakori és elhúzódó fertőző és gyulladásos folyamatok;
2. Autoimmun betegség;
3. Rosszindulatú daganatok;
4. Burn betegség;
5. sérülések;
6. Kollagén betegségek, rheumatoid arthritis.

A citokinek szintjének növekedése nemcsak diagnosztikai, hanem prognosztikai kritériumként is szolgálhat. Így a szepszisben a TNF hirtelen emelkedése végzetes szerepet játszik, súlyos sokkhoz és halálhoz vezetve..

A vizsgálathoz vénás vért vesznek a betegtől, az elemzés előtt nem szabad teát vagy kávét inni, csak normál víz megengedett. Minden ételt legalább 8 órán át ki kell zárni.

A TNF emelkedését a vérben akkor észleljük, ha:

• Fertőző patológia;
• Vérmérgezés;
• Burns;
• Allergiás reakciók;
• Autoimmun folyamatok;
• Sclerosis multiplex;
• Bakteriális vagy vírusos meningitis és encephalitis;
• DIC szindróma;
• Graft versus host reakciók;
• Pikkelysömör;
• 1. típusú diabetes mellitus;
• Myeloma és más vérrendszeri daganatok;
• Sokk.

A növekedés mellett a TNF szintjének csökkentése is lehetséges, mivel általában annak jelen kell lennie, bár kevés mennyiségben, az egészség és immunitás fenntartása érdekében. A TNF-koncentráció csökkenése jellemző a következőkre:

1. Immunhiányos szindrómák;
2. A belső szervek rákja;
3. Bizonyos gyógyszerek - citosztatikumok, immunszuppresszánsok, hormonok.

TNF a farmakológiában

A TNF által közvetített biológiai reakciók sokszínűsége kutatást indított a daganatos nekrózis faktor és annak inhibitorainak klinikai alkalmazásával kapcsolatban. A legígéretesebb antitestek, amelyek csökkentik a TNF mennyiségét súlyos betegségekben és megelőzik a halálos szövődményeket, valamint a rákos betegeknek felírt rekombináns szintetikus citokin.

Az onkológiában aktívan alkalmazzák az emberi tumor nekrózis faktor analógjainak készítményeit. Például ez a kezelés a szokásos kemoterápiával együtt rendkívül hatékony emlőrák és néhány egyéb daganat ellen..

A TNF-alfa-gátlók gyulladásgátló hatásúak. A gyulladás kialakulásával nem szükséges azonnal felírni a csoportba tartozó gyógyszereket, mivel a gyógyuláshoz a testnek magának át kell mennie a gyulladásos folyamat minden szakaszában, immunitást kell képeznie és biztosítania kell a gyógyulást.

A természetes védekező mechanizmusok korai elnyomásában szövődmények vannak, ezért a TNF-gátlók csak túlzott, nem megfelelő válasz esetén javasolhatók, amikor a test nem képes ellenőrizni a fertőző folyamatot..

A TNF-gátló gyógyszerek - remicade, enbrel - reumatoid artritisz, Crohn-kór felnőttekben és gyermekekben, fekélyes vastagbélgyulladás, spondyloarthritis, psoriasis kezelésére írják fel. Ezeket a gyógyszereket általában a hormonokkal, citosztatikumokkal, rákellenes szerekkel végzett szokásos terápia hatástalanságánál használják, más csoportok gyógyszereinek intoleranciája vagy ellenjavallata esetén..

A TNF elleni antitestek (infliksimab, rituximab) elnyomják a felesleges TNF-termelést, és szepszisben javallottak, különösen a sokk kockázatával, és sokk esetén csökkentik a mortalitást. A citokinek elleni ellenanyagok felírhatók hosszú ideig tartó cachexia fertőző betegségek esetén.

Az alfa-timózot (timactid) immunmoduláló szerként osztályozzák. Sérült immunitással, fertőző patológiával, szepszissel, vérképzés normalizálására sugárzással, HIV-fertőzéssel, súlyos posztoperatív fertőző szövődményekkel írják fel..

A citokinterápia külön irányt mutat az oncopatológia kezelésében, amely a múlt század vége óta fejlődik. A citokinkészítmények nagy hatékonyságot mutatnak, de önálló alkalmazásuk nem indokolt. A legjobb eredmény csak integrált megközelítéssel és citokinek, kemoterápiás gyógyszerek és sugárterhelés kombinált alkalmazásával lehetséges.

A TNF-alapú gyógyszerek elpusztítják a daganatokat, megakadályozzák a metasztázisok terjedését és megakadályozzák a relapszusokat a daganatok eltávolítása után. A citosztatikumokkal egyidejű alkalmazás esetén a citokinek csökkentik toxikus hatásaikat és a mellékhatások valószínűségét. Ezen felül, az immunrendszerre gyakorolt ​​kedvező hatás miatt a citokinek megakadályozzák a lehetséges fertőző szövődményeket a kemoterápia során..

A daganatellenes aktivitással rendelkező TNF-gyógyszerek közül az oroszországi nyilvántartásba vett refnot és ingaront használják. Ezek olyan szerek, amelyek bizonyított hatékonysággal rendelkeznek a rákos sejtek ellen, de toxicitásuk nagyságrenddel alacsonyabb, mint az emberi testben képződött citokinek..

A Refnot közvetlen romboló hatást gyakorol a rákos sejtekre, gátolja azok megosztását és vérzéses tumor nekrózist okoz. A daganatok életképessége szorosan kapcsolódik a vérellátáshoz, és a refnot csökkenti az új erek kialakulását a daganatban és aktiválja a véralvadási rendszert..

A refnot fontos tulajdonsága, hogy fokozza az interferonon és más daganatellenes szerekre alapuló gyógyszerek citotoxikus hatását. Tehát növeli a citarabin, a doxorubicin és mások hatékonyságát, amelynek eredményeként a citokinek és a kemoterápiás gyógyszerek együttes alkalmazásának magas daganatellenes hatása érhető el..

A Refnot nemcsak emlőrákra írható elő, ahogyan azt a hivatalos használati ajánlások jelezték, hanem más daganatok - tüdőrák, melanóma, nőstény reproduktív rendszer daganatainak - felírására is.

A citokinek alkalmazásával járó mellékhatások ritka, általában egy rövid távú hőmérséklet-emelkedés, viszketés. A gyógyszerek ellenjavallták az egyéni intolerancia, a terhes nők és a szoptató anyák számára..

A citokinterápiát kizárólag szakember írja elő, ebben az esetben az öngyógyszeres kezelés nem lehetséges, és a gyógyszereket csak orvosi rendelvényre lehet megvásárolni. Minden egyes beteg számára kidolgozunk egy egyedi kezelési rendszert és más rákellenes szerekkel történő kombinációt..

Videó: előadás a tumor nekrózis faktor alkalmazásáról

Videó: TNF a melanoma kezelésében, előadás

Szerző: onkológus, hisztológus, Goldenshlyuger N.I. [MD Meira Goldenshluger], (OICR, Toronto, Kanada), az OncoLib.ru számára ©.

A daganat nekrózis faktor alfa

A daganatos nekrózis faktor (TNF, tumor nekrózis faktor alfa, TNF-alfa, cachexin vagy kachektin) egy sejtjelző protein (citokin), amely szisztémás gyulladásban vesz részt, és egyike azon citokineknek, amelyek akut fázisú reakciókat képeznek. Elsősorban aktivált makrofágok termelik, bár számos más sejttípus, például CD4 + limfociták, NK-sejtek, neutrofilek, hízósejtek, eozinofilok és idegsejtek termelődik.

A TNF fő szerepe az immunsejtek szabályozásában. Mivel az endogén pirogén TNF képes láz, apoptotikus sejthalál, cachexia, gyulladás kiváltására, valamint a tumorigenezis és a vírusreplikáció gátlására, és reagál az IL1 és IL6 termelő sejtek szepszisére. A TNF-termelés deregulációját számos emberi betegség, köztük Alzheimer-kór, rák, súlyos depresszió, psoriasis és gyulladásos bélbetegség (IBD) befolyásolja. Annak ellenére, hogy ellentmondásos, a depresszió és az IBD kutatása jelenleg kapcsolódik a TNF szintjéhez. A rekombináns TNF-et immunstimulánsként használják az INN tasonermin alatt. A TNF megszerezhető ektopiás úton a mellékpajzsmirigy malignitásának és párhuzamosságának megállapításában, amelyek másodlagos hiperkalcémiát és olyan rákot eredményeznek, amelyekhez a túlzott termelés társul.

tartalom

Nyítás

Az immunrendszer in vivo tumorellenes válaszának elméletét William B. Coley orvos ismerte el. 1968-ban Gail Granger (Kaliforniai Egyetem, Irvine) egy limfocitákból származó citotoxikus faktort jelentett, és limfotoxinná (LT) nevezte. Ennek a felfedezésnek az elismerését Nancy H. Ruddle, a Yale Egyetem osztja meg, aki hasonló tevékenységről számolt be az ugyanazon hónapban közzétett, egymással párhuzamos cikkek sorozatában. Ezt követően, 1975-ben, Lloyd J. Old, a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, beszámolt egy másik citotoxikus faktorról, amelyet a makrofágok termeltek, és tumornekrózis faktornak (TNF) neveztek. Ezeket a tényezőket azért írták le, hogy képesek leölni az egér fibrosarcoma L-929 sejteket. E fogalmakat 1981-ben kiterjesztették a szisztémás betegségre is, amikor Ian A. Clark, az Ausztrál Nemzeti Egyetem, együttműködött Elizabeth Carswell-rel Old csoportjában, egy olyan korszak előzetes szekvenálási adataival dolgozva, amelyek szerint a TNF túltermelése malária betegséget és endotoxinmérgezést okoz..

Az LT-t és a TNF-et kódoló cDNS-eket 1984-ben klónozták, és hasonlónak találták. A TNF receptorához való kötődése és az LT általi mozgatása megerősítette a két faktor közötti funkcionális homológiát. A TNF és az LT következetes és funkcionális homológiája a TNF TNF-nek (ez a cikk) és LT TNFp-nek átnevezését eredményezte. 1985-ben Bruce A. Beutler és Anthony Cerami felfedezték, hogy a tumor nekrózis faktor (a cachexiát okozó hormon) valójában TNF. Ezután azonosították a TNF-et a halálos endotoxinmérgezés mediátorává. Kevin J. Tracey és Cerami felfedezték a PHEN mediátor kulcsszerepét a halálos szeptikus sokkban, és azonosították a monoklonális anti-TNF ellenanyag terápiás hatásait. A közelmúltban, Mark Mattson laboratóriumában végzett kutatások kimutatták, hogy a TNF az NF-kappaB transzkripciós faktor aktiválásával képes megakadályozni a neuronális halált / apoptózist, amely indukálja az Mn-SOD és a Bcl-2 expresszióját.

A humán TNF gént (TNFA) 1985-ben klónozták, és körülbelül 3 kbp átmérőjű 6p 21.3 kromoszómára leképezték. és 4 exont tartalmaz. Az utóbbi exonok hasonlítanak az alfa-limfotoxinnal (LTA, más néven TNF-béta). A 3 'UTR a TNF-től? tartalmaz egy AU-ben gazdag elemet (ARE).

Fogalmazás

A TNF-et elsősorban 233-aminosav, II típusú hosszú transzmembrán fehérje formájában nyerik, amely stabil homotrimerekben található. Ezzel a membránnal integrált formában egy oldható homotrimer citokin (sTNF) felszabadul proteolitikus hasítással a TNF metalloproteináz-alfa konvertáló enzim (TACA, más néven ADAM17) segítségével. Az oldható 51 kD trimer sTNF hajlamos a nanomól tartomány alatti koncentrációkban disszociálni, ezáltal elveszti biológiai aktivitását. Az emberi TNF szekretált formája? háromszög alakú piramis alakúvá válik, súlya kb. 17 kDa. Mindkettő kiválasztódik, és a membránhoz kötött formák biológiailag aktívak, bár mindegyik fajlagos funkciója ellentmondásos. De mindkét forma átfedésben van és eltérő biológiai aktivitással rendelkezik..

A TNF-alfa közös háza egérben és a humán TNF-ben szerkezetileg eltérő. A 17 kilodalton TNF protomer (kDa) (185 aminosav hosszúságú) két anti-párhuzamos? hullámlemezek antiparallel béta-szálakkal, amelyek a TNF családra jellemző "zselés" tekercs b-szerkezetet képeznek, de a víruskapszid fehérjékben is megtalálhatók.

Riasztócella

A TNF köthet két receptort, a TNFR1-t (1. típusú TNF receptor; CD120a; p55 / 60) és a TNFR2-t (2. típusú TNF receptor; CD120b; p75 / 80). A TNFR1 55 kDa és a TNFR2 75 kDa. A TNFR1 a legtöbb szövetben expresszálódik, és teljes mértékben aktiválható a TNF membránhoz kötött és oldható trimer formáival, míg a TNFR2 általában megtalálható az immunrendszer sejtjeiben és reagál a TNF homotrimer membránhoz kötött formájára. Mivel a TNF jelátvitelre vonatkozó információk nagy része a TNFR1-ből származik, a TNFR2 szerepe valószínűleg alulértékelt.

A TNF-receptorok a ligandumukkal érintkezve trimereket képeznek, amelyek végei megerősítik a TNF-monomerek közötti hornyokba. Ez a kötés konformációs változásokhoz vezet a receptoron, ami a gátló SODD fehérje disszociációját eredményezi az intracelluláris haláldoménből. Ez a disszociáció lehetővé teszi a TRADD protein-adapter számára, hogy kötődjön a haláldoménhez, és platformként szolgáljon a későbbi fehérjekötésekhez. A TRADD összekapcsolása után három útvonal indítható.

• NF-kB aktiválás: A TRADD toborozza a TRAF2-t és a RIP-t. A TRAF2 viszont toborozza a sokkomponensű IKK protein-kinázt, amely lehetővé teszi a RIP szerin-treonin-kináz aktiválását. Egy gátló fehérjét, IκBa, amely normálisan kötődik az NF-kB-hez és gátolja annak transzlokációját, az IKK foszforilálja, majd lebontja, hogy felszabadítsa az NF-kB-t. Az NF-kB egy heterodimer transzkripciós faktor, amely eljut a magba és közvetíti a transzkripciót a sejtek túlélésében és szaporodásában, a gyulladásos válaszban és az antiapoptotikus tényezőkben részt vevő számos protein közül..
• A MAPK utak aktiválása: A három fő MAPK kaszkád közül a TNF indukálja a törzsek erőteljes aktiválását a kapcsolódó JNK csoporton, mérsékelt p38-MAPK választ indukál, és felelős a klasszikus ERK-k minimális aktiválásáért. A TRAF2 / Rac aktiválja a JNK-t indukáló upstream kinázokat az MLK2 / MLK3, a TAK1, a MEKK1 és az ASK1-ből (akár közvetlenül, akár GCK és Trx útján). Az SRC-Vav-Rac tengely aktiválja az MLK2 / MLK3-t, és ezek a kinázok foszforilálják az MKK7-et, amely ezután aktiválja a JNK-t. A JNK transzlokálódik a magba és aktiválja az olyan transzkripciós faktorokat, mint a c-Jun és az ATF2. A JNK út részt vesz a sejtek differenciálódásában, proliferációjában és általában proapoptotikus folyamatokban.
• A haláljelzés indukciója: Mint minden TNFR szupercsalád tagjait tartalmazó haláldomén, a TNFR1 részt vesz a haláljelzésben. A TNF által kiváltott sejthalál azonban csak csekély szerepet játszik, szemben a gyulladásos folyamat kiemelkedő funkciójával. Halálát kiváltó képessége gyenge a többi családtaghoz képest (pl. Fas), és gyakran az NF-kB antipoptotikus hatásai elfedik. A TRADD azonban kötődik a Fadd-hez, amely azután felveszi a proteáz-kaszpáz-8 ciszteinjét. A magas kaszpáz-8 koncentráció indukálja annak autoproteolitikus aktivitását és az effektor kaszpázok későbbi hasítását, ami sejt apoptózishoz vezet.

A fenti útvonalak által közvetített számtalan és gyakran egymásnak ellentmondó hatások kiterjedt áthallás fennállására utalnak. Például, az NF-kB fokozza a C-FLIP, Bcl-2 és cIAP1 / cIAP2 transzkripcióját, amelyek gátolják a halál jelátvitelét zavaró fehérjéket. Másrészt az aktivált kaszpázok az NF-kB út számos összetevőjét lebontják, beleértve a RIP-t, az IKK-t és az NF-kB alegységeit. Más tényezők, például sejttípus, más citokinek egyidejű stimulálása vagy a reaktív oxigénfajok (ROS) mennyisége változtathatják az egyensúlyt egyik út másik felé. Ez a kifinomult jelzés biztosítja, hogy a TNF felszabadulásakor a különféle funkciókkal és körülményekkel rendelkező, különböző sejtek megfelelően reagáljanak a gyulladásra..

Állatmodellekben a TNF-alfa szelektíven elpusztítja az autoreaktív T-sejteket.

enzimszabályozás

fiziológia

Úgy gondolták, hogy a TNF elsősorban makrofágok által termelődik, de sokféle sejttípusban, így lymphoid sejtekben, hízósejtekben, endotél sejtekben, szívizomsejtekben, zsírszövetben, fibroblasztokban és neuronokban is előállíthatók. Nagy mennyiségű TNF szabadul fel lipopoliszacharidra, más baktériumtermékekre és az interleukin-1-re (IL-1) reagálva. Úgy tűnik, hogy a bőrben a hízósejtek képezik az előre kialakított TNF fő forrását, amely felszabadulhat a gyulladásos stimulusból (például LPS)..

Számos hatással van a különböző szervrendszerekre, általában az IL-1-gyel és az interleukin-6-mal (IL-6) együtt:

• A hipotalamuszon:
  • A hipotalám-hipofízis-mellékvese tengelyének stimulálása a felszabadító hormon (CRH) felszabadításának serkentésével
  • Az étvágy elnyomása
  • láz
• A májon: a reakció akut fázisának stimulálása, amely a C-reaktív fehérje, valamint számos más mediátor növekedéséhez vezet. Ezenkívül indukálja az inzulinrezisztenciát azáltal, hogy elősegíti az inzulinreceptor-1 szubsztrát (IRS-1) szerin-foszforilációját, ami hátrányosan befolyásolja az inzulin jelátvitelét
• Erős kemoattraktáns a neutrofilek számára, és elősegíti az adhéziós molekulák expresszióját az endotélsejteken, ami ösztönzi a neutrofileket a migrációra.
• Makrofágokon: serkenti a fagocitózist, az IL-1 oxidánsok és a gyulladásos lipid prosztaglandin E2 (PGE) termelését ₂ )
• Más szövetekben: fokozott inzulinrezisztencia. A TNF az inzulinreceptor szerinmaradékait foszforilálja, gátolja a jelátvitelt.
• Az anyagcserén és az étkezés: szabályozza a keserű ízérzékelést.

A TNF-koncentráció helyi növekedése a gyulladás kardinalis jeleit idézheti elő: meleg, duzzanat, bőrpír, fájdalom és működésvesztés..

Míg a magas TNF-szint sokkhoz hasonló tüneteket okoz, addig az alacsony TNF-szintek hosszan tartó kitettsége cachexiahoz, pazarlási szindrómához vezethet. Ez megtalálható például a rákos betegekben.

Másik beszámoló azt mutatta, hogy a TNF indukálja a CD4 T-sejtek expanziójának IL-10-függő gátlását és a monocitákon a PD-1 szintek felszaporodásának útvonalfüggvényét, IL-10 monocitatermelést eredményezve a PD-1, PD-L kötés után.

Pedersen és munkatársai legfrissebb kutatásai azt mutatják, hogy a szepszisre adott TNF-alfa növekedését gátolja a testmozgás által kiváltott myokinek termelése. Annak megvizsgálására, hogy az akut testmozgás valódi gyulladásellenes reakciót vált ki-e, egy "alacsony fokú gyulladásos" modellt hoztunk létre, amelyben alacsony dózisú E. coli endotoxint adtak be egészséges önkénteseknek, akiket randomizáltak pihenésre vagy testgyakorlásra az endotoxin beadása előtt. Pihenő személyekben az endotoxin a keringő TNFa szintek 2- vagy 3-szoros növekedését indukálja.... Ezzel szemben, amikor az alanyok 3 órás ergométer ciklust végeztek, és endotoxin bolus adagot kaptak 2,5 óra dózisban, a TNF-alfa válasz teljesen tompa volt. Ez a tanulmány bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az akut testmozgás gátolhatja a TNF termelődését..

Gyógyszertan

A TNF elősegíti a gyulladásos reakciót, amely viszont számos olyan autoimmun betegséggel kapcsolatos klinikai problémát okoz, mint a rheumatoid arthritis, ankilozáló spondylitis, gyulladásos bélbetegség, pikkelysömör, gennyes hydradenitis és refrakter asztma. Ezeket a rendellenességeket néha TNF-gátlókkal kezelik. Ez a gátlás monoklonális antitestek, például infliksimab (Remicade) alkalmazásával érhető el, közvetlenül a TNF-hez kötődve., adalimumab (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia) vagy a keringő fúziós fehérje receptor, például az etanercept (Enbrel), amely kötődik a TNF-hez? nagyobb affinitással, mint a TNFR.

Másrészről, néhány TNF-gátlóval kezelt beteg a betegség súlyosbodásával vagy az autoimmunitás új kialakulásával jár. A TNF - úgy tűnik, hogy immunszuppresszív is. A lehetséges mechanizmus egyik magyarázata az a megfigyelés, hogy a TNF pozitív hatással van a szabályozó T-sejtekre (Tregs), mivel kötődik a tumornekrózis faktor 2-receptorhoz (TNFR2)..

Az anti-TNF terápia csak marginális hatást mutatott a rákterápiában. Vesesejt-karcinóma kezelése infliximabbal, a betegség hosszú távú stabilizációjának eredményeként néhány betegnél. Az etanerceptet emlő- és petefészekrákban szenvedő betegek kezelésére tesztelték, és bizonyos betegekben a betegség hosszú távú stabilizálódását mutatják az IL-6 és a CCL2 csökkentésével. Másrészt, amikor infliksimabot vagy etanerceptet adtak a gemcitabinhez előrehaladott hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek kezelésére, nem volt különbség a hatékonyságban a placebóval összehasonlítva..

kölcsönhatások

Elnevezéstan

Néhány közelmúltbeli cikk szerint a TNF-alfát nem szabad csak TNF-nek hívni, és az LTα-t már nem utalják TNFβ-ra..